Nie wiadomo dokładnie, kiedy rasa ludzka dowiedziała się, że nie jest sama w galaktyce, ani z jakimi inteligentnymi gatunkami obcych po raz pierwszy nawiązała kontakt, ale z wczesnych zapisków Imperium wiadomo, że ludzkość rywalizowała z ksenosami od Ery Technologii.

Pierwsza ludzka cywilizacja międzygwiezdna, która istniała w tym czasie, nawiązała kontakt z wieloma obcymi rasami, w tym prawdopodobnie z Aeldari i Orkami, ale większość z nich musiała być wrogo nastawiona lub niezdolna do współistnienia z ludźmi, ponieważ wiadomo, że żaden obcy nigdy nie zintegrował się z szerszą międzygwiezdną cywilizacją ludzką w tym czasie.

Gdy Era Walki rozpoczęła się w 25. tysiącleciu wraz z upadkiem pierwszej ludzkiej cywilizacji międzygwiezdnej, wiele nagle odizolowanych ludzkich kolonii zostało zaatakowanych przez wszelkiego rodzaju wrogich obcych, choć pojawiło się również kilka godnych uwagi wyjątków pokojowego współistnienia.

Rozproszone placówki ludzkości przez wiele terrańskich tysiącleci padały ofiarą różnych gatunków ksenosów, spychając rasę ludzką ku ostatecznemu wyginięciu, dopóki Imperator Ludzkości nie ujawnił swojego istnienia i nie rozpoczął wielkiej krucjaty obejmującej całą galaktykę, mającej na celu zjednoczenie ludzkości pod jednym międzygwiezdnym rządem.

Imperator wierzył, że tylko w jedności - jedności kupionej za niemal każdą cenę - ludzkość może przetrwać w galaktyce, która była o wiele bardziej niebezpieczna, niż sądzili uczeni z dawnych czasów.

W momencie powstania Imperium Człowieka jednym z jego głównych celów była eksterminacja wszystkich obcych form życia, które stanowiły jakiekolwiek zagrożenie dla Ludzkości. W ten sposób wiele gatunków wyginęło z rąk nowo narodzonego Imperium, które dokonywało jednego aktu ludobójstwa za drugim. Dotyczy to również większości ludzkich cywilizacji napotkanych w trakcie Wielkiej Krucjaty, takich jak Interex i Diasporex, które założyły kultury, w których obce i ludzkie populacje z powodzeniem zintegrowały się w jedną całość.

Rzadko próbowano dyplomacji i częściej oferowano ją tylko innym ludzkim cywilizacjom napotkanym w trakcie Wielkiej Krucjaty. Niektórych obcych, takich jak Aeldari, którzy byli bardziej zaawansowani technologicznie niż Imperium, często po prostu zostawiano w spokoju, o ile nie zagrażali ludzkim interesom.

Skrajna ksenofobia Imperium Człowieka i jawne nawoływanie do ludobójstwa wszystkich innych inteligentnych gatunków w galaktyce jest w pewien sposób uzasadnione beznadziejną wojowniczością większości ras ksenosów napotkanych od czasu Wielkiej Krucjaty.

Prawie wszystkie obce gatunki napotkane przez Ludzkość od czasu, gdy Imperator po raz pierwszy zaczął wypychać swoje siły między gwiazdy, były tak złowrogie lub agresywne wobec Ludzkości, że jakakolwiek forma negocjacji lub pertraktacji często okazywała się niemożliwa.

Inne przypadki, takie jak pierwsze spotkanie Imperium z sojuszem ludzi i obcych znanym jako Diasporex, kończyły się przemocą z powodu nieodłącznej nieufności Imperium wobec wszystkich obcych cywilizacji, nawet jeśli można było znaleźć wspólną płaszczyznę.

Ta polityka bezwarunkowej nienawiści przetrwała w dzisiejszym Imperium ponad 10 000 standardowych lat po tym, jak Wielka Krucjata zakończyła się krwią i ogniem Herezji Horusa. W tym czasie odkryto i zniszczono o wiele więcej obcych cywilizacji, niezależnie od poziomu zagrożenia, kultury, usposobienia czy zaawansowania technologicznego.

Te nastroje ksenofobii zostały wzmocnione przez Imperialne Credo propagowane przez Adeptus Ministorum, które głosi, że ludzkość ma natchnione przez Boga oczywiste przeznaczenie, aby być jedynym władcą i mieszkańcem galaktyki. Imperialne Credo naucza, że tylko ludzkość jest świętą formą inteligentnego życia wybraną przez Boga-Imperatora do rozprzestrzeniania się wśród gwiazd. Wszelkie inne inteligentne życie ma być obrzydzane jako obrzydliwość i obraza planu Boga-Emperatora dla Ludzkości.

Znaczna część Imperium, kierowana przez religijny zapał Adeptus Ministorum, wierzy w eksterminację wszystkich obcych, nawet tych, którzy są całkowicie pokojowymi gatunkami. Kiedy ludzkie masy są pobudzone do takiego strachu i fanatyzmu, żądają zniszczenia zamiast jakiejkolwiek współpracy lub koegzystencji.

Może się to wydawać surowym środkiem, ale 41. tysiąclecie to wiek, w którym ignorancja jest cnotą, a brutalna siła jest używana do rozwiązywania wielu problemów; niebezpieczeństwa związane z zaniechaniem działania są zbyt niewyobrażalne, by wywołać jakąkolwiek inną reakcję. Nie stało się tak bez powodu; większość obcych napotkanych przez Ludzkość jest wroga i przebiegła, a niektórzy okazali się równie bezwzględni i ambitni jak sama Ludzkość. Dla nich w galaktyce nie ma miejsca dla Imperium.

Pomimo wielu zagrożeń ze strony ksenosów w całym Imperium, są tacy, którzy w swojej ignorancji lub desperacji są skłonni do zawierania paktów z obcymi. Czasami jest to pozornie niewinne: handel w celu zdobycia zaawansowanej technologii, wynajmowanie brutalnej siły roboczej lub kupowanie pomocy najemników.

Tak więc, ukryte w rojących się światach-rojach, kseno-technologia osiąga wysokie ceny na nielegalnych rynkach często nazywanych "zimnym handlem", podczas gdy mięsożerne Krooty otrzymują zapłatę w postaci mięsa, by walczyć u boku ludzkich Sił Obrony Planetarnej.

W Klastrze Tolloviańskim kapryśni Karadochianie są nie tylko tolerowani, ale także mogą sprzedawać swoje usługi wojskowe temu, kto zaoferuje najwyższą cenę. Wielu twierdzi, że w ten sposób ludzkość jest skażona. W końcu akceptacja Donarathi wśród naszego własnego gatunku to tylko mały krok od zawarcia otwartego przymierza z Hrudem, Orkiem lub jakimkolwiek innym obcym gatunkiem, który nęka galaktykę.